在輔助生殖過程中，許多胚胎在發(fā)育到8細(xì)胞階段（受精后第3天）時(shí)會(huì)突然“卡殼”，既不繼續(xù)分裂，也無法發(fā)育為囊胚，最終失去移植價(jià)值。這是困擾生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域多年的“胚胎發(fā)育阻滯”難題。

　　前不久，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院研究員梁洪青、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院主任醫(yī)師張丹等在國際期刊《科學(xué)》發(fā)表文章，揭示了胚胎發(fā)育早期機(jī)制：人類基因組里的“遠(yuǎn)古病毒化石”——內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）通過合成特殊的嵌合RNA，可以幫助人類早期胚胎順利跨越合子基因組激活（ZGA）關(guān)鍵發(fā)育節(jié)點(diǎn)。

　　該研究不僅深化了對(duì)生命起始的理解，也為改善輔助生殖技術(shù)提供了新思路。

　　8細(xì)胞階段易“卡殼”

　　研究人員觀察到，在人類體外受精胚胎的8細(xì)胞階段“瓶頸期”，胚胎想要繼續(xù)發(fā)育，需要成功啟動(dòng)自身的基因表達(dá)程序，即ZGA，才能實(shí)現(xiàn)從依賴卵子儲(chǔ)存的母源物質(zhì)到激活自身基因組的切換。因此，ZGA如同生命啟動(dòng)的“總開關(guān)”，一旦失敗，胚胎發(fā)育便會(huì)阻滯。

　　那么，是什么原因?qū)е逻@個(gè)“總開關(guān)”啟動(dòng)失敗呢？

　　人類基因組里有2萬多個(gè)編碼基因，它們就像生產(chǎn)蛋白質(zhì)的“說明書”?！爸暗难芯看蠖嗾J(rèn)為，若這些基因發(fā)生突變，可能導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常?！睆埖ふf。

　　但令人困惑的是，許多發(fā)育阻滯的胚胎，并未發(fā)現(xiàn)編碼基因有特別異常；已知的與早期胚胎發(fā)育相關(guān)的基因突變也未出現(xiàn)，可胚胎還是難過8細(xì)胞階段的坎。

　　這讓研究團(tuán)隊(duì)陷入思考：難道基因組里還有未知因素在影響胚胎發(fā)育？

　　“已知的負(fù)責(zé)編碼蛋白質(zhì)的基因中，僅有少數(shù)幾十個(gè)被發(fā)現(xiàn)與早期胚胎發(fā)育調(diào)控直接相關(guān)。對(duì)于大量臨床上找不到編碼基因突變的發(fā)育阻滯案例，我們推測(cè)，問題的答案可能隱藏在占據(jù)基因組絕大部分、功能未知的非編碼區(qū)?！睆埖そ忉尅?/p>

　　“非編碼區(qū)還有超過40%的‘暗物質(zhì)’——逆轉(zhuǎn)座子序列，其中ERV是一個(gè)重要的分支?！绷汉榍嗾f，ERV是遠(yuǎn)古病毒感染人類祖先留下的“基因化石”，它們雖然大多失去了感染能力，但可能在進(jìn)化中被“馴化”，參與生命活動(dòng)。

　　研究團(tuán)隊(duì)決定從合子基因組階段特異性高表達(dá)的ERV入手，對(duì)比正常胚胎和發(fā)育阻滯胚胎的差異。研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育阻滯的8細(xì)胞胚胎中，ERV家族中的MLT2A1亞家族，表達(dá)量比正常胚胎顯著下調(diào)。

　　MLT2A1的“缺席”，是否是胚胎發(fā)育“卡殼”的原因？團(tuán)隊(duì)鎖定了進(jìn)一步的研究目標(biāo)：探索MLT2A1如何影響胚胎發(fā)育。

　　嵌合RNA扮演重要角色

　　要弄清楚MLT2A1的作用，首先得了解它在胚胎里“做什么”。傳統(tǒng)的測(cè)序技術(shù)，就像把RNA剪成碎片再拼接，很難完整捕捉MLT2A1的真實(shí)形態(tài)。團(tuán)隊(duì)采用了納米孔長讀長測(cè)序技術(shù)，這相當(dāng)于給RNA拍“全身照”，能完整讀出它的序列，不遺漏細(xì)節(jié)。

　　研究發(fā)現(xiàn)，MLT2A1在ZGA階段并非孤立地表達(dá)自己，而是主動(dòng)與下游各種不同基因組序列融合，形成一系列結(jié)構(gòu)特殊的嵌合RNA。

　　論文共同第一作者、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院博士后向陽泉介紹，MLT2A1的主體是固定的，但可以搭配不同的“齒套”，從而變成無數(shù)種不同的“鑰匙”。它可以和下游的編碼基因、非編碼序列，甚至其他逆轉(zhuǎn)座子融合。

　　“MLT2A1通過這種廣泛的嵌合模式，極大地拓展了其RNA序列的復(fù)雜性和多樣性，變成了能打開基因組中成千上萬把不同‘連環(huán)鎖’的‘萬能鑰匙串’。”向陽泉介紹。

　　這些嵌合RNA如何具體行使功能？研究團(tuán)隊(duì)揭開了關(guān)鍵機(jī)制：MLT2A1嵌合RNA就像一個(gè)高效的“協(xié)調(diào)員”，它憑借嵌合體帶來的多樣性，精準(zhǔn)定位到基因組上需要被激活的ZGA基因位點(diǎn)“施工現(xiàn)場(chǎng)”；然后利用其保守部分，“招募”HNRNPU蛋白“項(xiàng)目經(jīng)理”和RNA聚合酶Ⅱ“施工隊(duì)”，從而高效啟動(dòng)這些關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄。

　　MLT2A1的調(diào)控機(jī)制還體現(xiàn)出高度的協(xié)同性與穩(wěn)定性。散布在基因組各處的數(shù)千個(gè)MLT2A1拷貝并非“各自為政”，而是形成了一個(gè)相互促進(jìn)、相互激活的“互助網(wǎng)絡(luò)”。

　　當(dāng)研究人員敲低單個(gè)高表達(dá)的MLT2A1拷貝時(shí)，不僅該拷貝自身表達(dá)下降，其他多個(gè)MLT2A1拷貝的表達(dá)也受到牽連，導(dǎo)致整個(gè)MLT2A1亞家族的表達(dá)水平進(jìn)一步降低。反之，過表達(dá)單個(gè)MLT2A1嵌合RNA則能提升整體家族的活性。

　　“它們就像一組緊密咬合的‘命運(yùn)齒輪’，一個(gè)齒輪轉(zhuǎn)動(dòng)，會(huì)帶動(dòng)周圍所有齒輪一起轉(zhuǎn)動(dòng)?！睆埖ば稳荩@種自我放大和集體行動(dòng)的機(jī)制，確保了在ZGA這個(gè)關(guān)鍵時(shí)間窗口，能夠快速、強(qiáng)勁地啟動(dòng)全局性的基因表達(dá)程序，幫助胚胎順利跨越發(fā)育瓶頸。

　　為了驗(yàn)證這一機(jī)制，團(tuán)隊(duì)用臨床廢棄的三原核胚胎進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人為降低MLT2A1的表達(dá)，胚胎果然發(fā)生了阻滯；而補(bǔ)充體外合成的MLT2A1嵌合RNA后，胚胎的ZGA程序又能重新啟動(dòng)?！斑@證明MLT2A1不是‘旁觀者’，而是胚胎發(fā)育的‘關(guān)鍵開關(guān)’。”梁洪青說。

　　打開輔助生殖技術(shù)新思路

　　該研究首次揭示，曾被忽視的內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒，在人類生命最初的塑造過程中，扮演了積極主動(dòng)且至關(guān)重要的角色，為發(fā)育生物學(xué)提供了全新認(rèn)知視角。

　　“生命演化是高效而智慧的。MLT2A1‘馴化’了古老的病毒序列，將其轉(zhuǎn)化為胚胎突破第一個(gè)發(fā)育難關(guān)的關(guān)鍵工具。這項(xiàng)研究讓我們看到了生命演化的精妙與深?yuàn)W?！绷汉榍嗾f。

　　研究的發(fā)現(xiàn)也為改善輔助生殖技術(shù)提供了全新的科學(xué)思路和潛在的未來路徑。

　　MLT2A1的表達(dá)水平有望成為一種新型生物標(biāo)志物，用于評(píng)估體外受精胚胎的發(fā)育潛能。張丹認(rèn)為，未來，可以通過對(duì)MLT2A1等分子的檢測(cè)，更早、更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)胚胎活力，或有助于提高試管嬰兒的成功率。

　　這項(xiàng)研究還為理解并干預(yù)因ZGA失敗導(dǎo)致的胚胎發(fā)育阻滯奠定了一定理論基礎(chǔ)。在此研究成果的啟發(fā)下，團(tuán)隊(duì)幫助一位之前因不明原因自發(fā)流產(chǎn)、3次試管嬰兒不成功的患者調(diào)整治療方案，患者最后成功受孕。

　　“這項(xiàng)研究為我們指明了新的探索方向：除了編碼基因，非編碼區(qū)域尤其是逆轉(zhuǎn)座子的調(diào)控至關(guān)重要?！睆埖ぱa(bǔ)充道，“這提示我們，未來或許可以通過優(yōu)化體外培養(yǎng)體系，模擬更接近體內(nèi)的環(huán)境，來更好支持胚胎自身基因組的激活程序，幫助更多胚胎順利發(fā)育?！?/p>

　　轉(zhuǎn)自：央廣網(wǎng)

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